LSD pertama kali disintesis oleh ahli kimia Swiss Albert Hofmann pada tahun 1938 dari asam lysergic menggunakan jamur biji-bijian dalam upaya mengembangkan analeptik baru. Hofmann menemukan efeknya yang terkenal setelah dia secara tidak sengaja menyerap jumlah yang relatif besar melalui kulitnya. Selanjutnya, LSD membangkitkan minat luar biasa dalam psikiatri pada 1950-an dan awal 1960-an, dengan Sandoz mendistribusikannya kepada para peneliti dalam upaya menemukan penggunaan yang dapat dipasarkan.
Psikoterapi berbantuan LSD dipraktikkan pada 1950-an dan 1960-an oleh psikiater dengan hasil yang menjanjikan dalam mengobati kondisi seperti alkoholisme. LSD dan psikedelik lainnya kemudian menjadi identik dengan gerakan tandingan yang menyebabkan LSD dipandang sebagai ancaman bagi administrasi Amerika, dan selanjutnya ditetapkan sebagai zat Jadwal I pada tahun 1968.
